במסגרת שיתוף הפעולה עם החברה הישראלית לחקר גילוי וטיפול בטרשת העורקים אנו שמחים לפתוח כאן בסדרה של סקירות מאת ד"ר דב גביש, מנהל מחלקה פנימית א' מרכז רפואי וולפסון חולון וחבר ועד החברה. בקרוב אף יוצג באתר דף הבית של החברה שיכלול את הודעות החברה, תקנונה, פעילויות מתוכננות ועוד.
סקירה זו עוסקת ב- CRP : האם שחקן פעיל או סמן בלבד לטרשת עורקים ?
טרשת העורקים היא מחלה הפוגעת בדופן העורקים. המחלה היא כרונית, וקצב התפתחותה מואץ בנוכחות גורמי הסיכון ידועים כגון יתר לחץ דם, יתר שומני הדם, עישון, השמנת יתר וסוכרת (1).
בשנים האחרונות נצבר ידע רב הקושר את טרשת העורקים בתהליכים דלקתיים, ומתאר את הטרשת עצמה כמחלה דלקתית כרונית של כלי הדם (2).
לתהליך הדלקת-טרשת יש מספר מאפיינים הניתנים למדידה בסרום החולים. ה CRP הוא אחד ממדדים אלו.
ה CRP הוא חלבון תגובה לדלקת חריפה וכרונית שנתגלה לראשונה ב 1930, בסרום של חולים הסובלים מדלקת ריאות פנאומוקוקלית (3).
שמו ניתן לו עקב האינטראקציה שלו עם פוליסכריד C של דופן הפנאומוקוק. רמות גבוהות יותר של CRP במצב החד מעידים על מחלה קשה יותר וסיכויי הישרדות נמוכים יותר. החלבון שייך למשפחת הפנטרקסינים, המשומרת היטב ביונקים (3,4).
החלבון מורכב מתת יחידות של 206 חומצות אמינו שבמרכזן ציר מרכזי. למולקולה אפיניות גבוהה לפוספוכולין, שהוא מרכיב ממברנלי חשוב בתאים (בייחוד בשברי תאים), אך גם בליפופרוטאינים, ובייחוד בכאלו שעברו שינוי כגון חימצון או גליקציה.
קשירת המולקולה לפוספוכולין חושפת אתר המהווה ליגנד לקולטן מיוחד הנמצא בתאי דלקת לבנים (נויטרופילים ומונוציטים). כך מהווה ה CRP גלאי או אופסונין לחלקי ממברנות של תאים פגועים או לליפופרוטאינים – המנווט את החלקיקים אל המאקרופאגים הנמצאים באזור הדלקתי (או הטרשתי) (4).
חשיבות העלייה החדה ב CRP ככלי לניבוי פרוגנוסטי בזמן אירוע טרשתי חד הוכחה הן לגבי אירועים מוחיים (5) והן לגבי אירועים כליליים (6).
ה CRP שנמדד באמצעות תבחין רגיש, העושה שימוש בנוגדנים הקשורים לאנזים (ELISA) יכול לשמש גם סמן לקיום תהליכי טרשת פעילים.
לשם כך המליצה ועדה של איגוד הלב האמריקאי וה CDC למדוד hs-CRP לפחות חודשיים לאחר אירוע חד או, ובהעדר אירוע חד לבצע את הבדיקה פעמיים במרווח זמן של שבועיים.
באם ישנה תוצאה חריגה מעל 10 מ"ג/ליטר, יש לחזור על הבדיקה שוב לאחר שלילת מצב דלקתי חד או מחלה דלקתית לא זיהומית (7).
שימוש בתנאים מגבילים אלה מאפשר להשתמש בתוצאות ה CRP כמדד לקיום תהליך טרשתי וככלי לשקילת הטיפול התרופתי בגורמי הסיכון כמו יתר לחץ דם או רמות גבוהות של כולסטרול.
רמות ה CRP מחולקות לרמה גבוהה (מעל 3 מ"ג/ליטר), רמה נמוכה (מתחת ל 1 מ"ג/ליטר) ורמה בינונית (בין 1 ל 3 מ"ג/ליטר).
מחקרים אפידמיולוגיים פרוספקטיביים ורטרוספקטיביים הראו כי hs-CRP מהווה גורם סיכון להתפתחות אירועים לבביים ווסקולריים כולל מחלת כלי דם היקפיים (8), אירועים כלילייים באוכלוסיה ללא אירוע קודם (9), אירועים מוחיים (10) ואף מהווה גורם סיכון להתפתחות סוכרת (11).
הודגם כי CRP הוא גבוה יותר בחולים הסובלים מיתר לחץ דם (12) והשמנת יתר (13), וכי הורדה במסת השומן המרכזית מפחיתה מרמות ה ( CRP (14 .
טיפול תרופתי בסטטינים מפחית CRP ומפחית סיכון לאירוע נוסף, בייחוד בחולים עם CRP גבוה (15).
באותו מחקר הודגם גם כי רמת ה CRP הייתה סמן מנבא טוב יותר לסיכון מאשר ה LDL, וכי שילוב של CRP והיחס בין כולסטרול ל HDL-c מהווה את הגורם המנבא הטוב ביותר לסיכון קרדיווסקולרי עתידי (8,9).
גם CRP העולה עקב מחלה ריאתית כרונית תואר כגורם המגביר סיכון לאירועים לבביים (16).
לאחרונה תואר גם הקשר בין CRP ליתר לחץ דם. נמצא כי בנוכחות לחץ דם גבוה, יש עליה ב CRP. גם בחולים הסובלים מתסמונת החלוק הלבן, אשר שייכים לקבוצת ה Non-dipping .
בבדיקת ה ABPM נמצאו רמות CRP גבוהות יותר מאשר חולים עם ערכי לחץ דם תקין (12).
בניסויים בתרביות רקמה הוכח כי תוספת של CRP במודל טרשת ובתאים בתרבית גורמת לעלייה בכמות הטרשת, להגברת פרוליפרציה ונדידה של תאי דלקת, ולהגברה בתהליכי החמצון (17).
בדגימות שנלקחו מתהליכי טרשת פעילה הודגם CRP בתוך האזורים הפעילים של הטרשת (בתוך תאי הדלקת ובאזורים על קרישי הדם), ולא באזורי הניאואינטימה או באזורים העשירים בקולגן (18).
הוספת CRP לתאים ולחיות מודל לטרשת גרמה גם להגברת ייצור קולטנים ל AT-1, מה שמקשר בין ה CRP ללחץ הדם (17). שימוש בתרופות שחוסמות את הקולטן ל AT-1 גרם, במודל ניסיוני, לבלימת התהליכים הפרוליפרטיביים והדלקתיים (17).
לסיכום: ניתן לאמר שהודגם כי hs-CRP מהווה סמן מנבא לסיבוכים וסקולריים וכי ה CRP עצמו כנראה מהווה שחקן חשוב בתהליכי הטרשת.
חשוב לציין כי בנוכחות רמות CRP גבוהות וגורמי סיכון לטרשת עורקים יש לבחור בטיפול המפחית את רמות ה CRP כגון הסטטינים, חוסמי RAS, מפעילי PPAR gamma (אבנדיה).
תרופות המעכבות הצמתת טסיות כגון קלופידוגרל ואספירין, וירידה במשקל עשויות להיות אפקטיביות בהורדת הסיכון לאירועים קליניים גם מעבר לטיפול בגורם הסיכון עצמו.
References:
- Manson JE, Tosteson H, Ridker PM, Satterfield S, Hebert P, O'Connor GT, Buring JE, Hennekens CH. The primary prevention of myocardial infarction. N Engl J Med. 1992 May 21;326(21):1406-16.
- Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002 Dec 19-26;420(6917):868-74.
- Mortensen RF. C-reactive protein, inflammation, and innate immunity. Immunol Res. 2001;24(2):163-76.
- Du Clos TW. Function of C-reactive protein. Ann Med. 2000 May;32(4):274-8.
- Vila N, Castillo J, Davalos A, Esteve A, Planas AM, Chamorro A. Levels of anti-inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke. Stroke. 2003 Mar;34(3):671-5.
- Ferreiros ER, Boissonnet CP, Pizarro R, Merletti PF, Corrado G, Cagide A, Bazzino OO. Independent prognostic value of elevated C-reactive protein in unstable angina. Circulation. 1999 Nov 9;100(19):1958-63.
- Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO 3rd, Criqui M, Fadl YY, Fortmann SP, Hong Y, Myers GL, Rifai N, Smith SC Jr, Taubert K, Tracy RP, Vinicor F; Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003 Jan 28;107(3):499-511.
- Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000 Mar 23;342(12):836-43.
- G, Bard JM, Juhan-Vague I, Ferrieres J, Evans A, Amouyel P, Arveiler D, Fruchart JC, Ducimetiere P. C-Reactive Protein, Interleukin-6, and Fibrinogen as Predictors of Coronary Heart Disease: The PRIME Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003 Jul 1;23(7):1255-61.
- Curb JD, Abbott RD, Rodriguez BL, Sakkinen P, Popper JS, Yano K, Tracy RP. C-reactive protein and the future risk of thromboembolic stroke in healthy men. Circulation. 2003 Apr 22;107(15):2016-20.
- Festa A, Hanley AJ, Tracy RP, D'Agostino R Jr, Haffner SM. Inflammation in the prediabetic state is related to increased insulin resistance rather than decreased insulin secretion. Circulation. 2003 Oct 14;108(15):1822-30.
- Schillaci G, Pirro M, Gemelli F, Pasqualini L, Vaudo G, Marchesi S, Siepi D, Bagaglia F, Mannarino E. Increased C-reactive protein concentrations in never-treated hypertension: the role of systolic and pulse pressures. J Hypertens. 2003 Oct;21(10):1841-6.
- Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ, Coppack SW. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 Apr;19(4):972-8.
- Tchernof A, Nolan A, Sites CK, Ades PA, Poehlman ET. Weight loss reduces C-reactive protein levels in obese postmenopausal women. Circulation. 2002 Feb 5;105(5):564-9.
- Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM; PRINCE Investigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/ CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA. 2001 Jul 4;286(1):64-70.
- Sin DD, Man SF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation. 2003 Mar 25;107(11):1514-9.
- Wang CH, Li SH, Weisel RD, Fedak PW, Dumont AS, Szmitko P, Li RK, Mickle DA, Verma S. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle. Circulation. 2003 Apr 8;107(13):1783-90.
Kobayashi S, Inoue N, Ohashi Y, Terashima M, Matsui K, Mori T, Fujita H, Awano K, Kobayashi K, Azumi H, Ejiri J, Hirata K, Kawashima S, Hayashi Y, Yokozaki H, Itoh H, Yokoyama M. Interaction of oxidative stress and inflammatory response in coronary plaque instability: important role of C-reactive protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003 Aug 1;23(8):1398-404.